Уральские ученые основали научную школу по исследованию сердца

...И дух наш молод

Начало Уральской научной школе физиологии, биомеханики и  биофизики миокарда было положено совместной увлеченностью Владимира Мархасина (1941-2015) и  его друга и  однокашника по  Свердловскому государственному медицинскому институту Валерия Изакова (1941-1990) электрофизиологией сердечной мышцы, миокарда. Еще молодыми учеными они одними из  первых в  Советском Союзе осваивали микроэлектронную технику и  измеряли электрическую активность миокарда.

Исследования продолжились в  Институте профессиональных заболеваний (ныне  — Медицинский научный центр Роспотребнадзора). В  созданной ими лаборатории института коллеги занялись постижением биофизики и  биомеханики миокарда. Выполняли первопроходческие экспериментальные исследования на  мышечных препаратах: изучали механическую и  электрическую активность мышц, механизмы возбуждения, сокращения и  расслабления сердечной мышцы. А  для этого самостоятельно разрабатывали новые методики и  собственноручно изготавливали приборы и  оборудование  — моторы для управления движением мышц, измерительную технику и  т.  д.

Неоднородность как норма

Сам Владимир Семенович специализировался тогда на  изучении процессов в  патологическом миокарде  — исследованиях молекулярно—клеточных механизмов нарушения электрической и  сократительной функции миокарда у  больных с  врожденными и  приобретенными пороками сердца. В  итоге он  сформулировал теорию хронической сердечной недостаточности как адаптивно-патологического феномена.

«Изучая патологически измененный миокард, он  обнаружил ярко выраженную неоднородность свойств препаратов. Именно тогда у  Владимира Семеновича родилась гипотеза: неоднородность миокарда, в  ее  менее выраженном виде, является нормой и  особым механизмом пластичности сердца»,  — рассказывает Ольга Соловьёва, директор Института иммунологии и  физиологии УрО РАН, профессор кафедры вычислительной математики и  компьютерных наук и  кафедры экспериментальной физики УрФУ, заведующая университетской научной лабораторией «Математическое моделирование в  физиологии и  медицине с  использованием суперкомпьютерных технологий», ученица и  супруга Владимира Мархасина.

В  чем заключается неоднородность миокарда? Сердце, объясняет Ольга Соловьёва, растет вместе с  организмом. Сначала оно представляет собой тонкостенную трубочку. По  мере развития плода изменяется и  структура сердца: орган становится более толстостенным, приобретает анатомическую сложность. Поэтому условия, в  которых возбуждаются и  сокращаются мышечные клетки различных регионов сердца  — кардиомиоциты, различаются. Но  поскольку сердце стремится осуществлять функцию прокачивания крови наиболее продуктивно, оно синхронизирует мышечное сокращение клеток. Клетки из  разных отделов сердца адаптируются к  различным механическим нагрузкам, которые динамически меняются в  процессе последовательной электрической активации клеток во  время распространения волны возбуждения, проходящей по  сердцу. Например, процессы электромеханического сопряжения в  клетках внутреннего слоя миокарда левого желудочка протекают медленнее, а  во  внешнем слое  — быстрее. Зато активация и  сокращение клеток внутри стенки желудочка начинаются раньше, а  завершаются почти тогда  же, что и  у  клеток снаружи стенки. Такая сложная кинематика стенки желудочка во  время сократительного цикла обеспечивается организацией собственной функции клеток и  их  ансамбля, чтобы протолкнуть как можно больше крови.

Метод Мархасина

В  1980-90-е годы Владимир Мархасин совместно с  коллегами приступил к  проверке гипотезы о  роли неоднородности миокарда в  специально разработанном физиологическом эксперименте, так называемым методом мышечных дуплетов. Для проведения экспериментов были созданы уникальные установки. В  итоге ученые выявили, описали и  проанализировали неизвестный ранее класс электромеханических явлений, присущих неоднородному миокарду. Они установили, что в  норме электромеханическая неоднородность мышечных клеток сердца  — кардиомиоцитов  — является важным, ранее не  учитывавшимся фактором оптимизации сократительной функции сердечной мышцы. При патологии  же нарушения структуры неоднородности миокарда способны приводить к  существенному снижению его механической функции и  могут стать источником нарушений ритма.

Работы группы Мархасина-Изакова почти на  10  лет опередили волну интереса к  неоднородности миокарда в  западной науке.

В  авангарде мировой науки

В  конце 1980-х за  экспериментальными работами последовала разработка одной из  первых в  Советском Союзе математической модели механической активности сердечной мышцы. На  этом этапе к  Владимиру Мархасину и  Валерию Изакову присоединился один из  их  аспирантов Леонид Кацнельсон (ныне ведущий научный сотрудник Института иммунологи и  физиологии УрО РАН, ведущий специалист научной лаборатории «Математическое моделирование в  физиологии и  медицине с  использованием суперкомпьютерных технологий» УрФУ). Совместно они разработали модель мышечного сокращения, описавшую множественные тонкие нелинейные, прямые и  обратные, связи в  клеточных процессах  — так называемые кооперативные механизмы регуляции сокращения сердечной мышцы. Такого уровня детализации описания процессов, протекающих в  клетках сердечной мышцы, до  тех пор во  всем мире удавалось добиться немногим.

Совместно с  профессором Оксфордского университета Денисом Ноблом Владимир Мархасин и  Валерий Изаков создали интегративную математическую модель регуляции возбуждения и  сокращений сердечной мышцы. Имена российских ученых прозвучали за  рубежом.

Сердечных дел мастера

С  конца 1980-х до  последних дней жизни Владимир Мархасин в  Институте иммунологии и  физиологии УрО РАН трудился научным руководителем созданной им  единственной в  России лаборатории математической физиологии. Лаборатория специализируется на  создании математических моделей физиологии сердца.

В  2000-е под руководством Владимира Мархасина были разработаны дополнительные экспериментальные и  теоретические методы исследования феномена неоднородности миокарда, открыт новый тип ауторегуляции электрической и  механической функций сердечной мышцы.

«В  продолжение метода мышечных дуплетов мы  разработали математическую модель, которая описывала широкий класс экспериментальных данных. Созданный на  этой основе виртуальный объект смог заменить реальные сердечные мышцы. Так у  Владимира Семеновича возникла идея объединить виртуальный и  живой объекты в  гибридный мышечный дуплет, чтобы компьютерная программа, имитирующая функцию сердечной мышцы, через приборы в  реальном времени подавала сигналы, управляющие сократительной активностью живой мышцы. Модель, в  свою очередь, действует в  зависимости от  сигналов, поступающих к  ней от  живой мышцы. Обмен сигналами происходит так  же, как в  живой ткани»,  — описывает Ольга Соловьёва.

Наука на  службе людям

Изучение взаимодействия мышечных сегментов в  дуплетах привело к  множеству открытий. Так, были обнаружены явления подстройки сократительных свойств взаимодействующих друг с  другом мышц, открыт ряд факторов, влияющих на  характер подстройки. Найдены условия, когда взаимодействие улучшает или ухудшает работу сердечной системы (например, когда при патологии вследствие внутриклеточных изменений неоднородность усиливается и  происходит дискоординация элементов системы). Также впервые обнаружен тонкий механизм влияния механических условий сокращения мышечных сегментов сердечной мышцы на  их  внутриклеточную кальциевую динамику.

С  2009 года Владимир Мархасин руководил инновационным проектом по  разработке трехмерной реалистичной компьютерной модели сердца человека. Результаты фундаментальных исследований лаборатории оказались чрезвычайно значимыми для медицинской науки и  практики.

«Мы  выполнили серию клинико-физиологических работ по  оценке неоднородности динамики сердечной мышцы у  пациентов с  ишемической болезнью сердца, с  трансплантированным сердцем. Было клинически показано, что неоднородность миокарда  — нормальное, естественное явление, но  у  больных она выражена ярче. Открылась возможность использовать выводы, сделанные из  наблюдений, в  диагностике и  прогнозировании состояний сердечной системы»,  — подчеркивает Ольга Соловьёва.

Новаторская работа мирового уровня способствовала развитию сотрудничества лаборатории математической физиологии Института иммунологии и  физиологии (ИИФ) с  ведущими исследовательскими организациями Российской академии наук, с  Российским фондом фундаментальных исследований и  Российским научным фондом, с  научными центрами в  США, Великобритании, Нидерландах, Германии, Франции, Японии, Новой Зеландии и  других странах.

В  единой связке с  УрФУ

Имя и  научная деятельность Владимира Мархасина тесно связаны с  Уральским федеральным университетом. В  юности студент Мархасин посещал лекции и  семинары выдающегося генетика Николая Тимофеева-Ресовского, который сотрудничал с  Уральским госуниверситетом и  воспитал нескольких крупных университетских исследователей. Молодым ученым Мархасин некоторое время трудился на  биологическом факультете УрГУ. Наконец, в  2000-х он  стал профессором университетской кафедры экспериментальной физики: преподавал, руководил дипломными работами, магистерской программой. При активном содействии Мархасина на  физтехе открыли новую специальность  — биомедицинская инженерия.

Сегодня Ольга Эдуардовна, как и  другие наследники Владимира Мархсина, продолжают его дело в  стенах университета.

«На  большой грант РНФ мы  создали в  УрФУ лабораторию „Математическое моделирование в  физиологии и  медицине с  использованием суперкомпьютерных технологий“. Лаборатория хорошо зарекомендовала себя исследованиями и  научными публикациями в  рамках проекта „5-100“. В  соответствии с  новой государственной программой поддержки университетов  — „Приоритет-2030“  — мы  подали заявки на  различные междисциплинарные проекты, в  которых задействован не  только ИЕНиМ (где начали обучать специальностям биофизиков, биохимиков и  медицинских кибернетиков), но  также ФТИ и  ХТИ»,  — рассказывает Ольга Соловьёва.

По  заветам учителя

Сердце можно изучать на  разных уровнях детализации  — молекулярном, клеточном, тканевом, на  уровне органа и  организма в  целом. Исследовательский коллектив воспитанников Владимира Мархасина исследует сердце на  всех уровнях.

Группа главного научного сотрудника Института иммунологии и  физиологии УрО РАН Сергея Бершицкого с  коллегами из  академического Института биохимии  им. А.  Н.  Баха выполняет уникальные в  мировом масштабе исследования, изучая сократительные белки и  их  взаимодействие, влияние на  функционирование белков генетических модификаций.

На  клеточном уровне работает группа доцента кафедры экспериментальной физики УрФУ Анастасии Хохловой. Благодаря участию университета в  программе «5-100» приобретено оборудование, необходимое для регистрации механической активности изолированных кардиомиоцитов. Выпускник УрФУ, аспирант ИИФ УрО РАН Денис Волжанинов создал сложную компьютерную систему управления этой уникальной установкой, одной из  трех существующих в  мире. С  помощью установки группа изучает свойства клеток в  различных участках сердца  — в  нормальном состоянии и  при патологиях, например, при сахарном диабете.

На  тканевом уровне группа главного научного сотрудника ИИФ УрО РАН Юрия Проценко детально исследует аспекты регуляции функции миокарда в  норме и  при патологии. На  органном уровне работает компьютерная модель «виртуального сердца».

«Сейчас в  фокусе внимания нашей научной школы  — электрическая и  механическая функция предсердий, которая пока изучена наукой слабее, чем механическая функция желудочков. Мы  моделируем и  исследуем различные патологии, например, механизмы фибрилляции предсердий. В  России такие работы проводятся только у  нас, в  мире ими занимаются единичные лаборатории»,  — отмечает Ольга Соловьёва.

Результаты матмоделирования функций сердца исследователи поверяют клиническими данными пациентов. Кроме того, ученые предложили (и  готовятся защитить патентом) способ оптимальной терапии: в  желудочки сердца вживляют электроды, которые стимулируют и  синхронизируют сокращения. А  персонифицированная модель сердца, в  которой задействованы методы искусственного интеллекта и  машинного обучения, помогает определить, куда именно лучше разместить электростимуляторы, чтобы добиться максимального эффекта.